微管( 由微管蛋白装配而成的中空管状结构)

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微管（Microtubule），是由微管蛋白装配而成的中空管状结构，主要成分是α微管蛋白和β微管蛋白，其内外径分别约为14nm和24nm。微管长度变化不定，从几微米到几厘米不等。

微管广泛存在于真核生物中，在细胞内有两种存在形式，稳定状态（如中心体、纤毛和鞭毛）及不稳定状态（如纺锤体）。不稳定状态的微管是指微管在细胞需要时进行组装，当功能完成后被解聚，这是微管的重要特征之一。造成微管不稳定性的因素很多，包括GTP浓度、压力、温度、pH、离子浓度、微管蛋白临界浓度、药物等。微管在细胞质中形成网络结构，可充当运输路轨和起支撑作用。微管还在不同类型人体组织细胞中执行各种特殊的功能，如装配成可以摆动的纤毛和鞭毛、维持间期细胞形状和细胞器定位，并在分裂期形成纺锤体介导染色体集结和分离。

微管可装配成单管、二联管和三联管。微管的组装分为体外和体内两种形式。体外组装需α、β微管蛋白浓度足够，在适宜pH和温度下，先形成异二聚体，再首尾连接成原纤维，13根原纤维合拢形成微管，异二聚体结合GTP激活聚合，微管两端装配速度不同，药物可干扰其组装或解聚。在细胞内，微管的成核通常依赖微管组织中心（MTOC）及其中的γ-微管蛋白环复合体（γ-TuRC）。中心体和基体是常见的MTOC，可促进微管成核并有助于建立其极性分布。微管功能障碍与癌症、神经发育异常等疾病相关，靶向微管的抗癌药物存在副作用及耐药性问题。

结构特征

微管是一种中空管状的细胞骨架纤维，由α微管蛋白和β微管蛋白形成的异源二聚体组装而成，其内外径分别约为14nm和24nm。壁厚约5nm，管壁由13根原纤维（protofilament）围成。在各种细胞中，微管的形态和结构基本相同，但长度不等，有的可长达数毫米。

化学组成

形成微管的蛋白质叫作微管蛋白（tubulin），存在于所有的真核生物中，主要成分为α微管蛋白（a-tubulin）和β微管蛋白（B-tubulin）。这两种微管蛋白都是由四百多个氨基酸组成的球形分子，都有一个与1分子GTP结合的位点。α微管蛋白和β微管蛋白两者靠非共价键结合，总是以异二聚体的形式存在。异二聚体是构成微管的单体，若干异二聚体再以非共价键首尾相接形成原纤维。由于每根原纤维都是α微管蛋白暴露在一头，β微管蛋白暴露在另一头，所以原纤维本身具有极性。而微管是由13根原纤维靠非共价键侧向结合（α-α；β-β）排列而成，整体上也具有极性。β微管蛋白暴露的一端叫作正端，α微管蛋白暴露的一端叫作负端。微管蛋白家族还有第三个成员--Y微管蛋白，微管蛋白定位于微管一端叫作“微管组织中心”的结构内，对微管的形成、微管的数量和位置、微管极性的确定起重要作用。Y微管蛋白在细胞质中是以一种约25S配位化合物形式存在于微管组织中心，该复合物称为Y微管蛋白环状复合物（the Y-tubulin ring complex，YTuRC）。YTuRC 的作用是促微管核心的形成，即“成核作用"（nucleation），使微管的负端稳定。

在细胞内，微管除含有微管蛋白外，还含有一些同微管相结合并对微管的装配和功能必不可少的辅助蛋白，称为微管结合蛋白（microtubule-associatedprotein，MAP）。在高等生物中目前发现有十几种微管结合蛋白，主要有MAP1，MAP2，MAP4和tau蛋白等。MAP1常见于神经元轴突和树突中，有三种不同的亚型：MAP1A，MAP1 B 和MAP1C。MAP1常在微管间形成横桥，它可以控制微管的延长，但不能使微管成束。MAP2存在于神经细胞的胞体和树突中，能在微管间以及微管与中间丝之间形成横桥，使微管成束。MAP2分子上有一些磷酸化部位，cAMP依赖性蛋白激酶可使MAP2磷酸化，可抑制微管装配。MAP4广泛存在于各种细胞中，在进化上具有保守性，具有高度的热稳定性。tau蛋白存在于神经细胞轴突中，能增加微管装配的起始点和促进起始装配速度，进而促进二聚体聚合成多聚体。tau蛋白被蛋白激酶磷酸化后，可以减弱它与微管蛋白的结合从而使微管聚合减弱。阿尔滋海默症（alzheimer disease，AD）患者的神经元中可见到大量损伤的神经元纤维，神经元中微管蛋白的数量并无异常，但微管聚集缺陷，并存在tau蛋白的过度磷酸化和积累。

近年研究显示还有一些微管结合蛋白包括+TIPs（正端追踪蛋白plus-endtrackingprotein），stathmin，katanin因子等，可以调控微管组装，稳定微管空间结构，维持微管与其他细胞器间的连接，或参与小泡转运和细胞信号转导等过程。马达蛋白（motor protein）既与微管蛋白结合，又与细胞内囊泡或大分子配位化合物结合，介导囊泡或复合物在微管上锚着和沿微管移动。这些囊泡或复合物相当于运输的货物（cargo），借助马达蛋白维系于微管。因此，马达蛋白属于广义的“微管结合蛋白”，包括推动货物向微管正端移动的驱动蛋白（kinesin）和向负端移动的动力蛋白（dynein）两大家族。

存在形式

微管可装配成单管（singlet）、二联管（doublet）和三联管（triplet）。单管由13根原纤维围成，是细胞质微管主要的存在形式，分散或成束分布，但不稳定，易受低温、ca(clo)2+等许多因素的影响而发生解聚。二联管由A、B2根单管组成，A管由13根原纤维围成，B管由10根原纤维组成，与A管共用3根原纤维。二联管主要分布于细胞表面的纤毛和鞭毛中。三联管由A、B、C3根单管组成，A管由13根原纤维围成，B管和C管均由10根原纤维组成，分别与A管、B管共用3根原纤维。三联管主要分布于中心粒和基体中。二联管和三联管是比较稳定的微管结构。

装配

微管蛋白在细胞中几乎不会以α微管蛋白或β微管蛋白单体形式存在，而是以异二聚体或多聚体的形式存在，可以根据细胞生理的需要，表现聚合或解聚，形成微管的组装或去组装，从而改变微管的结构与分布。若组装与去组装保持平衡状态，则微管维持稳定的结构。

体外组装

在体外，当条件适当时，特别是α微管蛋白和β微管蛋白浓度足够高时，微管能进行自我装配，其装配要受到微管蛋白的浓度、pH值和温度的影响。快速生长的微管的装配方式为：α微管蛋白和β微管蛋白首先聚合成异二聚体，异二聚体首尾相接聚合成原纤维，再经过原纤维的侧面增加扩展成为片层，当片层达到13根原纤维时即合拢成一段微管。然后新的α微管蛋白和β微管蛋白异二聚体再不断增加到微管的两端使之不断延长。每一个微管蛋白异二聚体上含有GTP的2个结合位点，异二聚体与GTP结合而被激活，引起分子构象变化，从而发生聚合。当微管达到一定长度，生长变缓慢时，微管两端的装配速度明显不同：微管的一端发生GTP结合的异二聚体的添加，使微管不断延长；而在另一端具有GDP结合的异二聚体则发生解聚，使微管缩短。微管生长正是从这些结构出发，向外延长的。由于YTuRC的稳定作用，在细胞内微管的极性表现为负端埋在中心体或基体内，正端游离向外。有些微管特异性药物在微管结构与功能研究中起重要作用。这些药物主要有紫杉醇类、秋水仙碱类和长春碱类等。紫杉醇（taxol）能和微管紧密结合，防止微管蛋白亚基的解聚，加速微管蛋白的聚合作用。而秋水仙碱（colchicine）能结合并稳定游离的微管蛋白，使它无法聚合成微管，造成微管的解聚作用。长春碱（vinblastine）则能与微管蛋白异二聚体结合，抑制它们的聚合作用。这些药物都可以通过干扰微管的正常形成而发挥抗肿瘤的作用。

体内组装

在体内，α微管蛋白和β微管蛋白浓度再高也不足以发生自我装配，而是需要y微管蛋白参与的成核作用。在正常生理状态下，微管在细胞内的装配总是在一定区域的特定结构上开始，该结构称为微管组织中心（microtubule organizing center，MTOC），其功能是组织细胞质微管、鞭毛、纤毛和纺锤体的形成。y微管蛋白所在的配位化合物YTuRC就存在于微管组织中心。YTuRC就像一颗种子，成为异二聚体结合上去的核心，发挥成核作用，微管从此生长、延长。在动物细胞内有两种主要的微管组织中心：中心体和基体。微管生长正是从这些结构出发，向外延长的。由于YTuRC的稳定作用，在细胞内微管的极性表现为负端埋在中心体或基体内，正端游离向外。

功能

微管的主要功能是维持间期细胞形状和细胞器定位，并在分裂期形成纺锤体介导染色体列队和分离在微管附属蛋白的协助下，大部分微管在细胞质中形成暂时性的结构，另外一些微管形成稳定的结构。

（一）细胞形态的支撑和维持

微管具有一定的刚性，因而在保持细胞外形方面起支持作用。细胞的各种形态是由细胞质微管的网架结构支撑的。像神经元的树突及轴突这样大型的细胞突起，也是依赖微管来形成和维持的。微管支撑细胞形状的作用需要与其他细胞骨架成分共同协作才能实现。例如，神经元轴突中有微管和神经丝（中间丝）伴行并相互结合，共同支撑轴突。

（二）中心体、基体、纺锤体及纤毛和鞭毛的形成

（1）中心体（centrosome）

是动物细胞中主要的微管组织中心，由两个中心粒（centriole）和包绕在它们外周的基质共同组成。在大多数细胞中，中心体位于细胞核附近，紧靠高尔基体，但是在高度分化的有极性的上皮细胞中，中心体位于顶部质膜下。在分裂期细胞中，中心体有两个，构成纺锤体的两极。中心体中包含的中心粒总是成对存在，一个叫作母中心粒，另一个叫作子中心粒，后者在前者底端与之相互垂直排列呈L形。在电镜下，中心粒内部是由9组经过修饰的三联体微管及多种结合蛋白共同围成的一个圆简状结构，外周被中心体基质包绕。中心体基质含有几百个y微管蛋白的复合体TuRC及微管马达蛋白等其他蛋白质，因此，可以通过免疫细胞化学标记y微管蛋白或其他基质蛋白质而在光镜下显示出中心体。在间期，中心体组织了细胞质微管（cytoplasmic microtubule）的分布和走向。

微管的负端埋入中心体基质中的TuRC，因此，在大多数细胞类型，经染色标记可以观察到细胞核附近中心体周围放射状排列的微管，正端伸向细胞质边缘；但是在管腔性脏器表面的上皮细胞，中心体位于顶部质膜下，所以微管走向不呈放射状，而是垂直的：微管负端靠近顶部质膜，正端指向细胞底部。细胞质微管所构成的网架纤维系统对细胞形态的维持和改变必不可少，也是细胞内物质运输和细胞器移动的轨道。在有丝分裂期，中心体组织了纺锤体微管。经过复制的中心体移到细胞核相反方向的两端，形成纺锤体的两极，调控纺锤体微管的装配和染色体的移动，并与其他有丝分裂事件密切相关。

（2）纺锤体

由两极的一对中心体生长出三组微管--极微管、动粒微管和星体微管，负责纺锤体的自身形状和移动、与染色体的结合及拉动染色体移向两极，这些纺锤体微管就是早年所称的“纺锤丝”。纺锤体微管的负端埋在中心体基质内，正端则伸向各个方向。有丝分裂过程中纺锤体的形成和染色体的运动无一不依赖纺锤体微管聚合-解聚的动态不稳定性。星体微管从中心体向四周呈辐射状分布，与中心体向细胞两极的移动和纺锤体附着于质膜有关；动粒微管与染色体动粒连接，使染色体在着丝粒区段与纺锤体相连；极微管从两极出发，在纺锤体内部相互交叉重叠，以保持纺锤体形状。在纺锤体自身形成、移动、与染色体结合，以及把染色体拉向两极的诸多活动中，微管蛋白的动态不稳定特性是纺锤丝“伸缩”的基础，而马达蛋白则是许多移动活动所必需的。以动粒微管为例，当微管蛋白在与动粒连接处的正端聚合多于解聚，而与中心体连接处的负端相对稳定的时候，动粒微管表现为伸长，反之则表现为缩短。动粒微管的动态伸缩变化确保纺锤体将23对染色体一一集合到赤道面。在此过程中，动粒微管与染色体动粒之间的滑动主要靠结合在动粒上的马达蛋白沿微管的运动来实现。有丝分裂纺锤体是在细胞周期特定时相出现的临时性细胞器。在新形成的子代细胞中，纺锤体微管解聚，其单体再聚合组织成细胞质微管。

（3）纤毛（cilia）、鞭毛（flagella）和基体（basal body）

纤毛和鞭毛是细胞表面基于微管的毛发状突起结构。纤毛和鞭毛的膜虽然与质膜连续，但是在化学组成上具有独特的脂质和蛋白质分子。纤毛和鞭毛内部由叫作轴丝的微管束支撑，电镜观察可见它们的横断面中央有2条中央微管，外周以9组二联体微管围绕一圈。这样的“9十2”特征性微管结构在从原生动物到人类的几乎所有鞭毛和动纤毛（motilecilia）都是一样的。轴丝上有多种附属蛋白，有些负责将微管结合成束，有些负责二联体微管的滑动和轴丝的弯曲，其中最重要的是纤毛马达蛋白。人体特殊类型细胞表面存在纤毛和鞭毛，它们的功能是摆动。纤毛细胞（ciliated cell）也叫多纤毛细胞（multiciliated cell），位于气管、支气管上皮、输卵管上皮和脑室管膜上皮，每个细胞在顶部（即管腔面）可有数百根纤毛密集存在，长10~200pm不等。这种纤毛叫动纤毛，其摆动呈挥鞭状，可以划动细胞外表面的黏液，如在支气管腔表面排出尘埃颗粒、死亡细胞碎片和病原体，在输卵管内推进卵子移行，在室管膜推动脑脊液流动。

鞭毛在人体只存在于精子，一个细胞只有一根，比纤毛长很多，作波浪形运动，驱动精子游动。纤毛和鞭毛的运动是二联体微管之间滑动造成其轴丝弯曲而产生的。名为轴丝动力蛋白的马达蛋白桥接了相邻二联体微管，当其马达结构域水解ATP而改变相邻二联体微管的相对位置时，会造成轴丝弯曲。负责纤毛微管蛋白运输的轴丝动力蛋白如果存在突变，人体会发生严重的遗传缺陷表型。纤毛和鞭毛的微管组织中心是基体。基体位于纤毛和鞭毛根部紧靠质膜的区域；所以，纤毛和鞭毛的尖端是微管正端，微管负端埋在基体中。基体内部是一个中心粒，相当于中心体中的母中心粒，外加一些附属结构。与种类有限的多纤毛细胞拥有以运动为功能的动纤毛不同，体内大多数组织细胞普遍存在一种不动的纤毛，叫作初级纤毛或原纤毛（primarycilia），一般在每个细胞有一根，且较短，长约5m，在有些细胞可有若干根且较长，并可特化为特殊结构。初级纤毛的膜富含膜受体和离子通道，其轴丝微管束的结构是“9十0”，即仅有外周9组二联体微管，没有2根中央微管，并且在相邻二联管之间没有轴丝马达蛋白。这是与动纤毛的轴丝的显著区别。在可增殖的细胞，初级纤毛在有丝分裂时解聚，在间期重新装配。

初级纤毛在细胞表面像天线一样，具有感应和转导细胞外化学和机械信号的功能，并能调控细胞极性、细胞增殖和分化。例如，在鼻腔上皮感受气味的是嗅觉神经元树突表面的初级纤毛，纤毛膜分布着嗅觉受体；在眼底视网膜的视杆细胞和视锥细胞表面的初级纤毛尖端膨出特化为外节（outer segment），纤毛膜上分布的G蛋白偶联受体将光量子转化为神经冲动传入大脑；在肾小管上皮细胞表面的初级纤毛能感知管腔液体中的成分，引发细胞内Ca2+波动和相应信号转导。结缔组织细胞（如成纤维细胞和软骨细胞）的初级纤毛埋在细胞外基质中，它们能感知细胞外基质的物理化学性状（特别是机械硬度），从而调整细胞的行为，包括迁移、增殖和分化。除了在成体为许多细胞功能所必需，初级纤毛在胚胎细胞上介导多种信号，保障胚胎发育正常进行。

（三）细胞内物质运输的轨道和细胞器分布的锚定

真核生物细胞内物质的合成部位往往与其行使功能的部位不同，因此新合成的物质必须要经过胞内运输才能到达其功能部位，其中许多都依赖小泡运输。此外，细胞器也需要移动。在神经元这样有着很长轴突的细胞内，细胞器和大分子的分布在胞体和轴突是不均一的。例如，溶酶体被认为存在于胞体而不存在于轴突末梢。许多囊泡、细胞器和大分子复合体需要从胞体运往末梢，而在末梢产生的胞吞小泡、自噬小体及其他一些细胞器则需要运输到胞体。在细胞内物质运输中，微管为运输物质提供轨道，而驱动物质运输并决定运输方向的则是马达蛋白。朝向正端的运输由驱动蛋白负责，朝向负端的运输则由动力蛋白负责。

微管及其相关的马达蛋白在真核生物细胞内细胞器和大分子复合体的定位上也起着重要作用。细胞中线粒体的分布与微管相伴行，游离核糖体附着于微管和微丝的交叉点上。微管使内质网在细胞质中向外伸展分布，而使高尔基体位于细胞中央靠近细胞核，紧贴中心体。各个部位结构和功能有差异的细胞叫作有极性的细胞，如小肠上皮细胞顶部有微绒毛；神经元在一侧有轴突而另一侧有树突。这些极性的维持也与细胞骨架介导的细胞器定位的极性有关。现在已知，内质网的外向分布和高尔基体的内向分布是由马达蛋白受体所决定的内质网膜上分布着驱动蛋白受体，而高尔基体膜上分布着动力蛋白受体。如果用秋水仙碱处理细胞，破坏微管的装配，细胞器的有序空间排列就会改变：内质网朝向细胞核塌陷，而高尔基体则变为囊泡朝向质膜方向四处发散。

特异性药物

某些药物（如秋水仙碱、紫杉醇等）可以特异性地影响微管的组装和去组装，从而影响细胞的正常活动。秋水仙碱（colchicine）是从植物秋水仙中提取得到的一种植物碱，可与微管蛋白异二聚体稳定地结合，以阻止微管聚合。秋水仙碱处理细胞后能抑制有丝分裂纺锤体的形成，使细胞停留在有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。紫杉醇（taxol）是从红豆杉科植物中提取得到的一种四环二萜化合物，可通过与微管结合，抑制微管蛋白解聚，在保持微管稳定性的同时，促进微管蛋白聚合，从而抑制细胞有丝分裂。虽然紫杉醇与秋水仙碱的作用看似相反，但二者的最终结果都是使微管的动态不稳定性遭到破坏，使细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体，抑制细胞分裂，从而发挥抗肿瘤作用。目前在临床上，紫杉醇可作为化疗药物应用于卵巢癌等肿瘤的治疗。此外，临床上常用的化疗药物中还有一类作用于微管的药物--长花碱（长春碱）。长春碱类药物是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，具有微管蛋白二聚体结合位点，可抑制微管聚合，阻碍纺锤体微管的形成，从而使有丝分裂停止在中期，进而阻止肿瘤细胞分裂、增殖。长春碱可用于淋巴肉瘤、绒毛膜癌及睾丸肿瘤等的治疗。